Pyridin

Tschitschibabin-Pyridinsynthese

Moderne industrielle Synthesen nutzen die von Tschitschibabin 1924 erstmals publizierte Route, wobei es sich um eine Multikomponentenreaktion zwischen Ketonen oder Aldehyden mit Ammoniak handelt. Zur Synthese des unsubstituierten Pyridins werden Formaldehyd und Acetaldehyd benötigt – kostengünstige Synthesebausteine, die im Multitonnenmaßstab verfügbar sind. In einer Aldolkondensation wird hierbei aus je einem Teil der Aldehyde zunächst Acrolein gebildet, das mit Acetaldehyd und Ammoniak zu 1,4-Dihydropyridin kondensiert und dann am Festphasenkatalysator zu Pyridin oxidiert wird. Technisch wird dies als Gasphasenreaktion bei 400–450 °C durchgeführt. Die Zusammensetzung des Produktgemischs, bestehend aus Pyridin, einfach methylierten Pyridinen (Picoline) und Lutidinen, ist abhängig vom verwendeten Katalysator und kann den Bedürfnissen des Herstellers angepasst werden. Als Katalysatormaterialien dienen Übergangsmetallsalze wie Cadmiumfluorid und Mangan(II)-fluorid auf Silicatträgern, aber auch Cobalt- und Thallium-Verbindungen können zum Einsatz kommen. Das gewonnene Pyridin kann in einem mehrstufigen Prozess von den Nebenprodukten abgetrennt werden und diese können entweder weiterverarbeitet oder durch Demethylierung in Pyridin umgewandelt werden.

Dealkylierung von Alkylpyridinen

Pyridin kann durch Dealkylierung von alkylierten Pyridinen, die als Nebenprodukte in gängigen industriellen Synthesen anfallen, hergestellt werden. Die Dealkylierung verläuft entweder oxidativ mit Luft am Vanadiumoxid-Katalysator, durch Dampfdealkylierung am Nickelkatalysator oder durch Hydrodealkylierung am Silber- oder Platinkatalysator. Hierbei sind Ausbeuten an Pyridin von bis zu 93 % am Nickelkatalysator möglich.

Hantzschsche Pyridinsynthese

Ein erster bedeutender Syntheseweg von Pyridinderivaten wurde 1881 von Arthur Hantzsch beschrieben. Hierbei werden ein β-Ketoester (häufig Acetessigester), ein Aldehyd (häufig Formaldehyd) und Ammoniak beziehungsweise Ammoniumsalze im Verhältnis 2:1:1 eingesetzt (Hantzschsche Dihydropyridinsynthese). Es wird zunächst ein zweifach hydriertes Pyridin erhalten, das in einem anschließenden Schritt oxidativ zum entsprechenden Pyridinderivat umgesetzt werden kann. Knoevenagel zeigte, dass auch unsymmetrisch substituierte Pyridinderivate auf diesem Wege zugänglich sind.

Bönnemann-Cyclisierung

Die Trimerisierung von einem Teil der Nitrilkomponente und zwei Teilen Acetylen wird nach Helmut Bönnemann als Bönnemann-Cyclisierung bezeichnet. Hierbei handelt es sich um eine Abwandlung der Reppe-Synthese, die sowohl thermisch als auch photochemisch durchgeführt werden kann. Während bei der thermischen Reaktion hohe Drücke und Temperaturen benötigt werden, kann die photoinduzierte Cycloaddition unter Normalbedingungen bei katalytischem Einsatz von CoCp₂(cod) (Cp=Cyclopentadienyl, cod=1,5-Cyclooctadien) sogar in Wasser durchgeführt werden. Auf diesem Wege sind eine Reihe von Pyridinderivaten zugänglich. Bei Verwendung von Acetonitril als Nitrilkomponente wird 2-Methylpyridin erhalten, das zu Pyridin dealkyliert werden kann.

Biosynthese des Pyridinrings

Mehrere Pyridinderivate treten in biologischen Systemen in teils prominenter Funktion auf. Der exakte biosynthetische Aufbau des Pyridinrings ist abhängig vom biologischen System und der genauen Struktur des Pyridinderivats. Während der biosynthetische Zugang vieler Pyridinderivate noch nicht vollständig geklärt ist, gilt der Syntheseweg des Pyridinderivats Nicotinsäure (Vitamin B₃) in einigen Bakterien, Pilzen und Säugetieren als gesichert. Säugetiere synthetisieren Nicotinsäure oftmals durch oxidativen Abbau der Aminosäure Tryptophan, wobei als Zwischenprodukt das Anilinderivat Kynurenin entsteht. In den Bakterien Mycobacterium tuberculosis und Escherichia coli werden zur Biosynthese hingegen Glycerinaldehyd-3-phosphat und Asparaginsäure benötigt.

Physikalische Eigenschaften

Pyridin ist farblos und bei Standardbedingungen flüssig, siedet bei 115,23 °C und gefriert bei −41,70 °C. Es ist eine stark lichtbrechende Flüssigkeit, die bei 20 °C und einer Wellenlänge von 589 nm einen Brechungsindex von 1,5095 aufweist. Bei Standardbedingungen besitzt Pyridin eine mit Wasser vergleichbare Dichte von 0,9819 g·cm⁻³. Pyridin weist ein elektrisches Dipolmoment von 2,2 D auf, ist diamagnetisch und besitzt eine molare diamagnetische Suszeptibilität von −48,7·10⁻⁶ cm³·mol⁻¹. In der flüssigen Phase beträgt die Standardbildungsenthalpie 100,2 kJ·mol⁻¹, in der Gasphase hingegen 140,4 kJ·mol⁻¹. Bei 25 °C besitzt Pyridin eine dynamische Viskosität von 0,879 mPa·s und eine Wärmeleitfähigkeit von 0,166 W·(m·K)⁻¹. Unter Standardbedingungen ergibt sich ein Dampfdruck von 20,5 hPa. Die Verdampfungsenthalpie beträgt am Siedepunkt unter Normaldruck 35,09 kJ·mol⁻¹. Am Schmelzpunkt wird eine Schmelzenthalpie von 8,28 kJ·mol⁻¹ realisiert.

Pyridin kristallisiert im orthorhombischen Kristallsystem in der Raumgruppe Pna2₁ (Raumgruppen-Nr. 33)Vorlage:Raumgruppe/33 mit den Gitterparametern a = 1752 pm, b = 897 pm und c = 1135 pm und 16 Formeleinheiten pro Elementarzelle. Des Weiteren ist ein kristallines Trihydrat (Pyridin · 3 H₂O) bekannt. Dieses kristallisiert ebenfalls im orthorhombischen Kristallsystem, jedoch in der Raumgruppe Pbca (Nr. 61)Vorlage:Raumgruppe/61 mit den Gitterparametern a = 1244 pm, b = 1783 pm und c = 679 pm und acht Formeleinheiten pro Elementarzelle.

Chemische Eigenschaften

Pyridin ist mischbar mit Wasser, Ethanol, Diethylether, Aceton, Benzol und Chloroform. Es reagiert schwach basisch und bildet mit Chlorwasserstoffsäure (Salzsäure) ein kristallines Hydrochlorid, das erst bei 145–147 °C schmilzt.

Pyridin gehört zur Klasse der Heteroaromaten und weist typische Eigenschaften dieser Stoffklasse auf. Durch den Einfluss des elektronegativen Stickstoffs ist der Pyridinring jedoch relativ elektronenarm, wodurch die für aromatische Systeme typische elektrophile Substitutionsreaktion gehemmt wird. Im Vergleich zu seinem Kohlenstoffanalogon Benzol zeigt Pyridin somit eine deutlich geringere Reaktivität bezüglich elektrophiler aromatischer Substitutionen. Im Gegensatz zu Kohlenstoff-Aromaten besitzt Pyridin jedoch eine vergleichsweise höhere Reaktivität bezüglich nukleophiler Substitutionen und der Metallierung des Rings durch stark basische Organometallverbindungen. Die Reaktivität von Pyridin weist Charakteristika dreier chemischer Gruppierungen auf. Mit Elektrophilen finden elektrophile Substitutionen statt, worin die aromatischen Eigenschaften von Pyridin zum Ausdruck kommen. Mit Nukleophilen reagiert Pyridin in 2- und 4-Position und weist somit Ähnlichkeiten mit der Reaktivität von Iminen oder Carbonylverbindungen auf. Die Reaktion mit vielen Lewis-Säuren führt zur Addition an das Stickstoffatom, wodurch Pyridin Ähnlichkeiten zur Reaktivität tertiärer Amine aufweist. Die Fähigkeit durch Oxidation N-Oxide zu bilden ist ebenfalls ein Charakteristikum tertiärer Amine.

Mit zahlreichen Übergangsmetallionen bildet Pyridin Komplexe. Hierbei koordiniert Pyridin stark bevorzugt mit dem freien Elektronenpaar des Stickstoffatoms an das Metallzentrum. η⁶-Koordination, wie sie bei Benzol auftritt, ist nur durch sterische Blockierung des Stickstoffatoms möglich.

Molekulare Eigenschaften

Pyridin weist ein durchkonjugiertes System von sechs π-Elektronen auf, die über das gesamte Ringsystem delokalisiert sind. Des Weiteren ist Pyridin planar gebaut und befolgt somit die Hückel-Kriterien für aromatische Systeme. Im Gegensatz zu Benzol ist die Elektronendichte jedoch nicht gleichmäßig verteilt, was auf den negativen induktiven Effekt des Stickstoffatoms zurückzuführen ist. Aus diesem Grund weist Pyridin ein Dipolmoment auf und ist schlechter resonanzstabilisiert als Benzol (Benzol: 150 kJ·mol⁻¹, Pyridin: 117 kJ·mol⁻¹). Die höhere Elektronendichte drückt sich auch in der verkürzten Bindungslänge der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung aus (Benzol: 139 pm, Pyridin, C-N: 137 pm), während die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen die gleiche Bindungslänge wie im Benzolmolekül (139 pm) aufweisen. Die Bindungslängen verdeutlichen den aromatischen Charakter von Pyridin. Wie für aromatische Systeme üblich liegen sie zwischen den Werten, die typischerweise für einfachgebundene und doppeltgebundene Atome erwartet werden.

Im Pyridinmolekül sind alle Ringatome sp²-hybridisiert. Das Stickstoffatom stellt das Elektron seines p-Orbitals zur Ausbildung des aromatischen Systems zur Verfügung, sein freies sp²-Elektronenpaar liegt in der Molekülebene und weist vom Ring nach außen. Dieses Elektronenpaar trägt nicht zum aromatischen System bei, ist jedoch für die chemischen Eigenschaften von Pyridin von großer Bedeutung. Auf Grund der periplanaren Anordnung des freien Elektronenpaars wird das aromatische System durch Bindungsbildung an dieser Position nicht aufgehoben, was einen elektrophilen Angriff an dieser Position begünstigt. Die Trennung des freien Elektronenpaars von aromatischen System bewirkt jedoch auch, dass das Stickstoffatom keinen positiven mesomeren Effekt ausbilden kann. Die Reaktivität von Pyridin wird somit zu großen Teilen von dem negativen induktiven Effekt des Stickstoffatoms bestimmt.

Pyridin ist über fünf mesomere Grenzstrukturen resonanzstabilisiert und aus diesem Grund stabiler als das hypothetische 1-Aza-1,3,5-cyclohexatrien mit lokalisierten Doppelbindungen. Analog dem Benzol existieren zwei Grenzstrukturen, die keinen zwitterionischen Charakter besitzen. Zusätzlich können jedoch drei weitere zwitterionische Grenzstrukturen formuliert werden, die dem Stickstoffatom eine negative Ladung zuweisen, wodurch die positive Ladung an der 4-Position beziehungsweise einer der beiden 2-Positionen des Rings auftritt. Die Lage der Ladung am Stickstoffatom steht im Einklang mit dessen höherer Elektronegativität im Vergleich zu Kohlenstoff.

Elektrophile Substitutionen

Elektrophile Substitutionen an Pyridin laufen in vielen Fällen nicht oder nur unvollständig ab, der Heteroaromat kann jedoch durch elektronenschiebende Funktionalisierung aktiviert werden. Gängige Alkylierungen und Acylierungen (beispielsweise durch Friedel-Crafts-Alkylierung oder -Acylierung) versagen meist, da sie nur zur Addition am Stickstoffatom führen. Substitutionen finden in der Regel an der 3-Position statt, da es sich zum einen um das elektronenreichste Kohlenstoffatom des Moleküls handelt, wodurch eine elektrophile Addition erleichtert wird, zum anderen besitzt der entstehende σ-Komplex keine Grenzstruktur, in der beim Stickstoffatom die Oktettregel verletzt wird. Dies ist im Falle einer Addition in 2- oder 4-Position der Fall und bewirkt somit einen energetisch ungünstigeren σ-Komplex.

Sollen jedoch Substituenten in 2- oder 4-Position eingeführt werden, so existieren etablierte Möglichkeiten, die Reaktion entsprechend zu führen. Eine häufig angewandte Variante ist die Durchführung der elektrophilen Substitution am aktivierten N-oxid des Pyridins und anschließender Desoxygenierung des Stickstoffatoms. Bei dieser Variante werden in der Regel in 2- und 4-Position substituierte Produkte erhalten, da das Sauerstoffatom des N-oxids dem aromatischen System Elektronendichte zur Verfügung stellt und hiermit die Substitution an diesen Positionen gegenüber einer Substitution in 3-Position begünstigt. Zur Desoxygenierung können eine Reihe gängiger Reduktionsmittel verwendet werden. Es eignen sich allgemein dreiwertige Phosphorverbindungen oder zweiwertige Schwefelverbindungen, die leicht oxidierbar sind. Als günstiges Reagenz wird häufig Triphenylphosphan eingesetzt, das in der Reaktion zu Triphenylphosphinoxid oxidiert wird. Im Folgenden werden ausgewählte verbreitete elektrophile Substitutionen an Pyridin exemplarisch erläutert.

Die direkte Nitrierung von Pyridin läuft selbst unter drastischen Bedingungen nur mit sehr geringen Ausbeuten ab. 3-Nitropyridin kann jedoch auf anderem Wege durch Reaktion von Pyridin mit Distickstoffpentoxid und Natriumhydrogensulfit hergestellt werden. Pyridinderivate, die das Stickstoffatom sterisch und/oder elektronisch abschirmen, können durch Nitroniumtetrafluoroborat direkt nitriert werden. Auf diesem Wege gelingt die Synthese von 3-Nitropyridin aus 2,6-Dibrompyridin und anschließender Dehalogenierung. Mit ähnlichem Erfolg verläuft auch die Sulfonierung von Pyridin, die selbst unter scharfen Bedingungen ohne nennenswerten Umsatz abläuft. Pyridin-3-sulfonsäure entsteht jedoch durch Kochen in einem Überschuss von Oleum bei 320 °C mit akzeptabler Ausbeute. Die Begründung für dieses Verhalten ist die bevorzugte Addition des Elektrophils Schwefeltrioxid an den Pyridinstickstoff, wodurch der Heteroaromat für den zur Einführung der Sulfonsäuregruppe benötigten elektrophilen Angriff zusätzlich desaktiviert wird. Die Sulfonierung mit Oleum verläuft jedoch glatt in Gegenwart katalytischer Mengen von Quecksilber(II)-sulfat. Der zu Grunde liegende Mechanismus ist bisher nicht geklärt.

Im Gegensatz zur Nitrierung und Sulfonierung sind die Bromierung und Chlorierung von Pyridin auf direktem Wege möglich. Die Umsetzung von Pyridin mit molekularem Brom in Oleum bei 130 °C zu 3-Brompyridin verläuft mit sehr guter, die Chlorierung mit molekularem Chlor in Gegenwart von Aluminiumchlorid bei 100 °C zu 3-Chlorpyridin hingegen nur mit mäßiger Ausbeute. In Gegenwart katalytischer Mengen an Palladium(II)-chlorid sind auch 2-Brompyridin sowie 2-Chlorpyridin durch Reaktion mit den molekularen Halogenen präparativ zugänglich.

Nukleophile Substitutionen

Im Gegensatz zu Benzol sind eine Reihe effizienter nukleophiler Substitutionen an Pyridin bekannt. Der Grund hierfür ist die vergleichsweise geringere Elektronendichte des Heteroaromaten, der Angriffe durch Nukleophile begünstigt. Hierbei treten sowohl ipso-Substitutionen an Abgangsgruppen-tragenden Ringatomen als auch Reaktionen unter Abspaltung von Hydridionen sowie Eliminierungs-Additions-Reaktionen über Heteroarin Zwischenstufen auf. Sie liefern meist die in 2- oder 4-Position substituierten Produkte.

An Pyridinderivaten, die gute Abgangsgruppen tragen, laufen ipso-Substitutionen in vielen Fällen glatt ab. Hierzu dienen meist brom-, chlor- oder fluorsubstituierte Substrate, aber auch die Sulfonsäuregruppe kann als Abgangsgruppe dienen. Für die Substitution mit Organolithium-Verbindungen ist Fluor die beste Abgangsgruppe. Als Nukleophile können des Weiteren Alkoholate, Thiolate aber auch Amine, bei erhöhtem Druck auch Ammoniak, eingesetzt werden.

Das Hydridion ist allgemein eine sehr schlechte Abgangsgruppe. In der Heterocyclenchemie sind jedoch wenige Reaktionen bekannt, bei denen das Hydridion als Abgangsgruppe fungiert. Hierzu zählt die Tschitschibabin-Reaktion, durch die in 2-Position aminierte Pyridinderivate hergestellt werden können. Als Nukleophil wird hierzu Natriumamid eingesetzt das in 2-Position an Pyridin addiert und nach wässriger Aufarbeitung der Reaktion 2-Aminopyridin freisetzt. Das Hydridion wird im Verlauf der Reaktion vom Pyridinring abgespalten und bildet mit einem Proton einer weiteren Aminogruppe molekularen Wasserstoff.

Bei der Verwendung von Lithiumorganylen als Nukleophile können diese direkt, auf Grund der dirigierenden Wirkung des Stickstoffatoms bevorzugt in 2-Position, an Pyridin addieren. Je nach verwendetem Nukleophil und Substrat kommt es anschließend zur direkten Abspaltung von Lithiumhydrid. Ist das intermediär entstehende N-Lithiumsalz jedoch persistent, müssen zur Rearomatisierung unter Freisetzung des substituierten Pyridins oxidative Bedingungen geschaffen werden.

Analog zu Benzol ist die Bildung von Heteroarinen als Zwischenprodukt möglich. Hierzu werden Pyridinderivate mit guten Abgangsgruppen mit starken Basen wie Natriumamid und Kalium-tert-butanolat zum Heteroarin eliminiert. Die anschließende Addition eines Nukleophils an der Dreifachbindung verläuft meist mit geringer Selektivität und es wird ein Gemisch aus den beiden möglichen Additionsprodukten erhalten.

Radikalische Reaktionen

An Pyridin laufen verschiedene radikalische Reaktionen ab. Von präparativem Interesse sind hierbei Dimerisierungen von Pyridin zu Bipyridinen. Die radikalische Dimerisierung von Pyridin mit elementarem Natrium beziehungsweise Raney-Nickel liefert selektiv 4,4′-Bipyridin beziehungsweise 2,2′-Bipyridin, die bedeutende Grundstoffe in der chemischen Industrie darstellen. Als Namensreaktionen sind radikalische Reaktionen unter sauren Bedingungen an Heteroaromaten als Minisci-Reaktion bekannt. An Pyridin führen diese mit hoher Selektivität zu den in 2- beziehungsweise 4-Position substituierten Produkten. So ist 2-tert-Butylpyridin aus Pyridin durch Reaktion mit Pivalinsäure, Silbernitrat und Ammoniumperoxodisulfat in schwefelsaurer Lösung mit einer Ausbeute von 97 % durch eine Minisci-Reaktion zugänglich.

Reaktionen am Stickstoffatom

Lewis-Säuren addieren leicht an das Stickstoffatom von Pyridin, wobei Pyridiniumsalze gebildet werden. Mit Halogenwasserstoffsäuren werden analog die entsprechenden Hydrochloride oder Hydrobromide erhalten, denen größere Bedeutung zukommt. Die Reaktion mit Alkylhalogeniden führt zur Alkylierung des Stickstoffatoms. Hierdurch entsteht eine positive Ladung im Ring, welche die Reaktivität von Pyridin stark beeinflusst und sowohl Oxidations- als auch Reduktionsreaktionen erleichtert. Zur selektiven Einführung von Resten an Pyridiniumverbindungen kann die Zincke-Reaktion verwendet werden, wobei die zu Grunde liegenden primären Amine benötigt werden.

Die Reaktion mit sekundären Aminen führt hingegen zur Ringöffnung, wobei Zincke-Aldehyde erhalten werden.

Hydrierung und Reduktion

Durch vollständige Hydrierung mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel wird das gesättigte Piperidin erhalten. Dabei wird die molare Reaktionsenthalpie von −193,8 kJ·mol⁻¹ freigesetzt. Diese ist etwas geringer als die molare Hydrierenthalpie von Benzol mit −205,3 kJ·mol⁻¹.

Unter milderen Bedingungen können teilhydrierte Derivate erhalten werden. So ergibt die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid ein Gemisch aus 1,4-Dihydropyridin, 1,2-Dihydropyridin und 2,5-Dihydropyridin. Reines 1,4-Dihydropyridin bildet sich aus Pyridin in Gegenwart organischer Magnesium- und Zink-Komplexe. (Δ3,4)-Tetrahydropyridin ist durch elektrochemische Reduktion von Pyridin zugänglich.