Die Wassermelone ist eine niederliegende bis kletternde, einjährige, krautige Pflanze. Die Sprossachsen sind dünn, kantig, gefurcht und abstehend steif behaart. Sie besitzen verzweigte Ranken. Die meisten Sorten sind wie die Wildformen stark verzweigt und werden bis zu zehn Meter lang. Einige Zwerg-Wassermelonen-Sorten haben verkürzte Internodien und wachsen eher buschig. Das Wurzelsystem ist weitläufig, aber vorwiegend nahe der Oberfläche.
Die Blätter sind gefiedert, wodurch sie sich von den anderen kultivierten Kürbisgewächsen unterscheiden. Sie sind beidseitig steif behaart.
Die Art ist einhäusig getrenntgeschlechtig (monözisch). Die Blüten stehen einzeln in Achseln der oberen Laubblätter. Sie sind gelb und weniger auffällig als die Blüten der meisten anderen Kürbisgewächse. Die Farbe ist hellgelb, manchmal grün geadert. Die Kronzipfel sind rund 15 Millimeter lang, stumpf und ausgebreitet.
Die Chromosomenzahl beträgt 2n = 22.
Die Frucht, selbst auch Wassermelone genannt, ist eine meist 20 bis 60 Zentimeter lange und kuglige bis längliche oder zylindrische Panzerbeere. Die Fruchtrinde ist ein bis vier Zentimeter dick und hart, aber nicht beständig. Die Farbe ist meistens hell- bis dunkelgrün, dabei einfarbig, gestreift oder marmoriert. Daneben existieren graugrüne Varianten; einige Sorten weisen gar einfarbig dunkelgelbe oder in Gelbtönen gestreifte Rindenfarbe auf. Das Fruchtfleisch schmeckt süß.
Die meisten Sorten besitzen rotes Fruchtfleisch, es gibt jedoch auch orangefarbene, gelbe und weiße Sorten sowie Landrassen. Die Samen variieren in Farbe (schwarz, braun, rot, grün, weiß), Form und Größe; die Merkmale können zur Identifizierung der Sorten dienen.
