Wissenschaftler entdecken, warum Fettleibigkeit die Lust am Essen nimmt

Eine neue Studie von Wissenschaftlern der Universität von Kalifornien, Berkeley, legt jedoch nahe, dass die Freude am Essen, sogar am Verzehr von Junk Food, der Schlüssel für ein gesundes Gewicht in einer Gesellschaft ist, die mit billigen, fettreichen Lebensmitteln überhäuft ist.

Paradoxerweise deuten anekdotische Hinweise darauf hin, dass Menschen mit Fettleibigkeit weniger Freude am Essen haben als normalgewichtige Menschen. Hirnscans von fettleibigen Personen zeigen eine verringerte Aktivität in genussbezogenen Hirnregionen, wenn ihnen Nahrung angeboten wird - ein Muster, das auch in Tierstudien beobachtet wurde.

Jetzt haben Forscher der UC Berkeley eine mögliche Ursache für dieses Phänomen gefunden - einen Rückgang von Neurotensin, einem Hirnpeptid, das mit dem Dopaminnetzwerk interagiert - und eine potenzielle Strategie zur Wiederherstellung der Freude am Essen auf eine Art und Weise, die dazu beiträgt, den Gesamtkonsum zu verringern.

Die Studie enthüllt einen ungeahnten Mechanismus im Gehirn, der erklärt, warum eine chronisch fettreiche Ernährung das Verlangen nach fett- und zuckerreichen Lebensmitteln verringern kann, selbst wenn diese Lebensmittel weiterhin leicht zugänglich sind. Die Forscher vermuten, dass dieses fehlende Verlangen bei fettleibigen Personen auf einen Verlust der Freude am Essen zurückzuführen ist, der durch den langfristigen Verzehr kalorienreicher Lebensmittel verursacht wird. Der Verlust dieses Genusses kann sogar zum Fortschreiten der Fettleibigkeit beitragen.

"Eine natürliche Neigung zu Junk Food ist nicht per se schlecht - aber sie zu verlieren, könnte die Fettleibigkeit weiter verschlimmern", sagte Stephan Lammel, Professor an der UC Berkeley im Fachbereich Neurowissenschaften und Mitglied des Helen Wills Neuroscience Institute.

Die Forscher fanden heraus, dass dieser Effekt durch eine Verringerung von Neurotensin in einer bestimmten Hirnregion ausgelöst wird, die mit dem Dopamin-Netzwerk verbunden ist. Wichtig ist, dass sie zeigen, dass die Wiederherstellung des Neurotensinspiegels - entweder durch Ernährungsumstellung oder durch genetische Manipulationen, die die Neurotensinproduktion erhöhen - die Freude am Essen wiederherstellen und die Gewichtsabnahme fördern kann.

"Eine fettreiche Ernährung verändert das Gehirn, was zu niedrigeren Neurotensinspiegeln führt, was wiederum unser Essverhalten und unsere Reaktion auf diese Nahrungsmittel verändert", so Lammel. "Wir haben einen Weg gefunden, das Verlangen nach kalorienreichen Lebensmitteln wiederherzustellen, was bei der Gewichtskontrolle helfen kann.

Auch wenn sich die Ergebnisse von Mäusen nicht immer direkt auf den Menschen übertragen lassen, könnte diese Entdeckung neue Wege zur Bekämpfung von Fettleibigkeit eröffnen, indem sie die Freude am Essen wiederherstellt und ungesunde Essgewohnheiten durchbricht.

"Stellen Sie sich vor, Sie essen ein fantastisches Dessert in einem großartigen Restaurant in Paris - Sie erleben einen Ausbruch von Dopamin und Glücksgefühlen", sagte Neta Gazit Shimoni, eine Postdoktorandin an der UC Berkeley. "Wir haben herausgefunden, dass dieses Gefühl auch bei Mäusen auftritt, die sich normal ernähren, während es bei Mäusen, die sich fettreich ernähren, fehlt. Möglicherweise essen sie aus Gewohnheit oder aus Langeweile weiter, statt aus echtem Genuss".

Gazit Shimoni und die ehemalige UC Berkeley-Absolventin Amanda Tose sind Co-Erstautoren, und Lammel ist Hauptautor der Studie, die am 26. März in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wird.

Die Lösung eines langjährigen Rätsels in der Adipositasforschung

Jahrzehntelang haben Ärzte und Forscher darum gekämpft, Fettleibigkeit zu verstehen und zu behandeln, da zahllose Modediäten und Ernährungspläne keine langfristigen Ergebnisse gebracht haben. Der jüngste Erfolg von GLP-1-Agonisten wie Ozempic, die den Appetit zügeln, indem sie das Sättigungsgefühl steigern, hebt sich von den vielen gescheiterten Ansätzen ab.

Lammel untersucht die Schaltkreise des Gehirns, insbesondere das Dopamin-Netzwerk, das eine entscheidende Rolle bei Belohnung und Motivation spielt. Dopamin wird häufig mit Vergnügen in Verbindung gebracht und verstärkt unser Verlangen nach belohnenden Erfahrungen, wie dem Verzehr kalorienreicher Lebensmittel.

Bei der Aufzucht von Mäusen mit einer fettreichen Diät bemerkte Gazit Shimoni ein auffälliges Paradoxon: In ihren heimischen Käfigen zogen diese Mäuse fettreiches Futter, das 60 % Fett enthielt, dem normalen Futter mit nur 4 % Fett stark vor, was sie zu einer übermäßigen Gewichtszunahme veranlasste. Wurden sie jedoch aus ihren Käfigen geholt und erhielten freien Zugang zu kalorienreichen Leckereien wie Butter, Erdnussbutter, Gelee oder Schokolade, zeigten sie viel weniger Verlangen danach als Mäuse mit normaler Ernährung, die sofort alles auffraßen, was ihnen angeboten wurde.

"Wenn man einer normalen Maus mit normaler Ernährung die Chance gibt, frisst sie diese Lebensmittel sofort", sagte Gazit Shimoni. "Diese paradoxe Abschwächung der Fressmotivation sehen wir nur bei Mäusen, die eine fettreiche Diät erhalten."

Sie entdeckte, dass dieser Effekt bereits in früheren Studien berichtet worden war, aber niemand hatte nachgeforscht, um herauszufinden, warum und wie der Effekt mit dem bei diesen Mäusen beobachteten Phänotyp der Fettleibigkeit zusammenhängt.

Wiederherstellung von Neurotensin kehrt fettleibigkeitsbedingte Gehirnveränderungen um

Um dieses Phänomen zu untersuchen, setzten Lammel und sein Team die Optogenetik ein, eine Technik, die es Wissenschaftlern ermöglicht, Gehirnschaltkreise mit Licht zu steuern. Sie fanden heraus, dass die Stimulierung eines Gehirnkreislaufs, der mit dem Dopamin-Netzwerk verbunden ist, bei Mäusen, die eine normale Diät halten, das Verlangen nach kalorienreichen Lebensmitteln steigerte.

Sie entdeckten, dass Neurotensin bei fettleibigen Mäusen so stark reduziert war, dass es verhinderte, dass Dopamin die übliche Lustreaktion auf kalorienreiche Lebensmittel auslöste.

"Neurotensin ist dieses fehlende Glied", sagte Lammel. "Normalerweise steigert es die Dopaminaktivität, um Belohnung und Motivation zu fördern. Aber bei Mäusen, die eine fettreiche Diät halten, wird Neurotensin herunterreguliert, und sie verlieren das starke Verlangen, kalorienreiche Lebensmittel zu verzehren - selbst wenn diese leicht verfügbar sind."

Die Forscher testeten dann, wie sich der Neurotensinspiegel wiederherstellen lässt. Als fettleibige Mäuse zwei Wochen lang auf eine normale Ernährung umgestellt wurden, normalisierte sich ihr Neurotensinspiegel, die Dopaminfunktion wurde wiederhergestellt, und sie bekamen wieder Lust auf kalorienreiche Lebensmittel.

Als der Neurotensinspiegel mit Hilfe eines genetischen Ansatzes künstlich wiederhergestellt wurde, verloren die Mäuse nicht nur an Gewicht, sondern zeigten auch weniger Angst und eine verbesserte Mobilität. Auch ihr Fütterungsverhalten normalisierte sich, mit einer gesteigerten Motivation für kalorienreiche Nahrung und einer gleichzeitigen Verringerung ihres Gesamtfutterverbrauchs in ihren Heimkäfigen.

"Die Wiederherstellung von Neurotensin scheint sehr, sehr wichtig zu sein, um den Verlust des Verlangens nach kalorienreicher Nahrung zu verhindern", sagte Lammel. "Es macht einen nicht immun dagegen, wieder fettleibig zu werden, aber es würde helfen, das Essverhalten zu kontrollieren und es wieder zu normalisieren."

Präzisere Behandlungen für Fettleibigkeit

Obwohl die direkte Verabreichung von Neurotensin theoretisch die Motivation zur Nahrungsaufnahme bei fettleibigen Personen wiederherstellen könnte, wirkt Neurotensin auf viele Hirnbereiche, was das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen erhöht. Um dieses Problem zu lösen, setzten die Forscher die Gensequenzierung ein, eine Technik, die es ihnen ermöglichte, spezifische Gene und molekulare Pfade zu identifizieren, die die Neurotensinfunktion in fettleibigen Mäusen regulieren.

Diese Entdeckung liefert entscheidende molekulare Angriffspunkte für künftige Adipositastherapien und ebnet den Weg für präzisere Therapien, die die Neurotensinfunktion selektiv und ohne weitreichende systemische Auswirkungen verbessern könnten.

"Wir haben jetzt das vollständige genetische Profil dieser Neuronen und wissen, wie sie sich bei fettreicher Ernährung verändern", sagte Lammel. "Der nächste Schritt besteht darin, die dem Neurotensin vor- und nachgelagerten Signalwege zu untersuchen, um präzise therapeutische Ziele zu finden.

Lammel und Gazit Shimoni planen, ihre Forschung auszuweiten, um die Rolle von Neurotensin über Fettleibigkeit hinaus zu erforschen und seine Beteiligung an Diabetes und Essstörungen zu untersuchen.

"Die größere Frage ist, ob diese Systeme unter verschiedenen Bedingungen interagieren", so Gazit Shimoni. "Wie wirkt sich Hungern auf die Dopamin-Schaltkreise aus? Was geschieht bei Essstörungen? Das sind die Fragen, mit denen wir uns als Nächstes befassen werden.

Weitere Koautoren sind Charlotte Seng, Tamás Lukacsovich und Csaba Földy von der Universität Zürich in der Schweiz; Yihan Jin und Lin Tian von der UC Davis; Hongbin Yang von der Zhejiang Universität in Hangzhou, China; Jeroen Verharen, Christine Liu, Michael Tanios, Eric Hu, Jonathan Read und Lilly Tang von der UC Berkeley; und Byung Kook Lim von der UC San Diego.

Die Arbeit wurde von der McKnight Foundation, der One Mind Foundation, dem Weill Neurohub, der Rita Allen Foundation, der Wayne and Gladys Valley Foundation und den National Institutes of Health (R01DA042889, U01NS120820, U01NS113295, R01NS121231, R01DA049787) unterstützt. Shimoni wurde durch einen Young Investigator Award der National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression unterstützt.