Neuer Algorithmus verbessert Enzyme für industrielle Anwendungen
Weitreichende Auswirkungen auf die Nahrungsmittelproduktion erwartet
Wissenschaftler haben den Prototyp einer neuen Methode für das "rationale Engineering" von Enzymen entwickelt, um deren Leistung zu verbessern. Sie haben einen Algorithmus entwickelt, der die Evolutionsgeschichte eines Enzyms berücksichtigt, um zu erkennen, wo Mutationen mit hoher Wahrscheinlichkeit zu funktionalen Verbesserungen führen könnten.
Ihre Arbeit, die heute in der führenden Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurde, könnte erhebliche, weitreichende Auswirkungen auf eine Reihe von Branchen haben, von der Lebensmittelproduktion bis zur menschlichen Gesundheit.
Enzyme sind von zentraler Bedeutung für das Leben und der Schlüssel für die Entwicklung innovativer Arzneimittel und Werkzeuge zur Bewältigung der gesellschaftlichen Herausforderungen. Sie haben sich über Milliarden von Jahren durch Veränderungen in der Aminosäuresequenz, die ihrer 3D-Struktur zugrunde liegt, entwickelt. Wie Perlen auf einer Schnur besteht jedes Enzym aus einer Sequenz von mehreren hundert Aminosäuren, die seine 3D-Form kodieren.
Da an jeder Position eine von 20 Aminosäure-'Perlen' möglich ist, gibt es in der Natur eine enorme Sequenzvielfalt. Nach der Bildung ihrer 3D-Form führen Enzyme eine bestimmte Funktion aus, wie z. B. die Verdauung unserer Nahrungsproteine, die Umwandlung chemischer Energie in Kraft in unseren Muskeln und die Zerstörung von Bakterien oder Viren, die in Zellen eindringen. Wenn man die Sequenz verändert, kann man die 3D-Form stören, und das verändert in der Regel die Funktionalität des Enzyms, was es manchmal völlig unwirksam macht.
Wege zu finden, die Aktivität von Enzymen zu verbessern, wäre für viele industrielle Anwendungen von großem Nutzen, und mit den modernen Werkzeugen der Molekularbiologie ist es einfach und kostengünstig, Änderungen in den Aminosäuresequenzen vorzunehmen, um ihre Leistung zu verbessern. Allerdings kann die zufällige Einführung von nur drei oder vier Änderungen an der Sequenz zu einem dramatischen Verlust an Aktivität führen.
Hier berichten die Wissenschaftler über eine vielversprechende neue Strategie zur rationellen Entwicklung eines Enzyms namens "Beta-Lactamase". Anstatt zufällige Mutationen nach dem Gießkannenprinzip einzuführen, haben die Forscher des Broad Institute und der Harvard Medical School einen Algorithmus entwickelt, der die evolutionäre Geschichte des Enzyms berücksichtigt.
"Das Herzstück dieses neuen Algorithmus ist eine Bewertungsfunktion, die Tausende von Sequenzen der Beta-Lactamase aus vielen verschiedenen Organismen auswertet. Anstelle einiger weniger zufälliger Änderungen wurden bis zu 84 Mutationen in einer Sequenz von 280 generiert, um die funktionelle Leistung zu verbessern", so Dr. Amir Khan, außerordentlicher Professor an der School of Biochemistry and Immunology des Trinity College Dublin und einer der Co-Autoren der Forschungsarbeit.
"Auffallend ist, dass die neu gestalteten Enzyme sowohl ihre Aktivität als auch ihre Stabilität bei höheren Temperaturen verbessert haben.
Eve Napier, Doktorandin im zweiten Jahr am Trinity College Dublin, bestimmte die experimentelle 3D-Struktur einer neu entwickelten Beta-Lactamase mit Hilfe der Röntgenkristallographie.
Ihre 3D-Karte zeigte, dass das Enzym trotz Änderungen an 30 % der Aminosäuren eine identische Struktur wie die Wildtyp-Beta-Laktamase aufweist. Sie zeigte auch, wie koordinierte Änderungen an Aminosäuren, die gleichzeitig vorgenommen werden, die 3D-Struktur effizient stabilisieren können - im Gegensatz zu einzelnen Änderungen, die die Enzymstruktur normalerweise beeinträchtigen.
Eve Napier sagte: "Insgesamt zeigen diese Studien, dass Proteine durch dramatische 'Sprünge' in einen neuen Sequenzraum in ihrer Aktivität verbessert werden können.
"Die Arbeit hat weitreichende Anwendungen in der Industrie, in Prozessen, die Enzyme für die Lebensmittelproduktion, kunststoffabbauende Enzyme und solche, die für die menschliche Gesundheit und Krankheit relevant sind, erfordern, so dass wir sehr gespannt auf die zukünftigen Möglichkeiten sind.
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Originalveröffentlichung
Benjamin Fram, Yang Su, Ian Truebridge, Adam J. Riesselman, John B. Ingraham, Alessandro Passera, Eve Napier, Nicole N. Thadani, Samuel Lim, Kristen Roberts, Gurleen Kaur, Michael A. Stiffler, Debora S. Marks, Christopher D. Bahl, Amir R. Khan, Chris Sander, Nicholas P. Gauthier; "Simultaneous enhancement of multiple functional properties using evolution-informed protein design"; Nature Communications, Volume 15, 2024-6-20
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