Coffein

Auf Anregung Goethes untersuchte der Apotheker und Chemiker Friedlieb Ferdinand Runge Kaffeebohnen mit dem Ziel, die wirksame Substanz im Kaffee zu finden. 1819 gelang es Runge erstmals, aus den Kaffeebohnen reines Coffein zu isolieren. Er kann somit als Entdecker des Coffeins angesehen werden. Unabhängig von Runge gelang im Jahre 1821 den französischen Apothekern Pierre Joseph Pelletier, Joseph Bienaimé Caventou und Pierre-Jean Robiquet gemeinsam ebenfalls die Isolation des Coffeins. 1832 konnten Christoph Heinrich Pfaff und Justus von Liebig mit Hilfe von Verbrennungsdaten die Summenformel C₈H₁₀N₄O₂ bestimmen. Die chemische Struktur wurde 1875 von Ludwig Medicus als 1,3,7-Trimethylxanthin angenommen. Die vorerst nur angenommene Struktur konnte Emil Fischer 1895 durch die erste Synthese des Coffeins bestätigen. Der Wirkungsmechanismus wurde erst im 20. Jahrhundert erfolgreich erforscht.

Der in Grüntee und Schwarztee enthaltene Wirkstoff, in der Umgangssprache oft als „Tein“, „Thein“ oder „Teein“ bezeichnet, ist ebenfalls Coffein. Diese früher übliche Unterscheidung zwischen Coffein aus Kaffee und Tein aus Tee beruht auf der unterschiedlichen Freisetzung des Alkaloids im menschlichen Organismus: Coffein aus Kaffee ist an einen Chlorogensäure-Kalium-Komplex gebunden, der nach der Röstung und Kontakt mit der Magensäure sofort Coffein freisetzt und damit schnell wirkt. Coffein aus Tee hingegen ist an Polyphenole gebunden, wobei das Alkaloid erst im Darm freigesetzt wird. Die Wirkung tritt dann später ein und hält länger an.

Die ersten medizinischen Anwendungen waren der Einsatz als Aufputschmittel (Stimulans) und Diuretikum sowie (wie schon Kaffee seit dem 18. Jahrhundert) als Medikament zur Behandlung von Atemstörungen bei Asthma bronchiale. Die atemanregende bzw. atemanaleptische und bronchienerweiternde Wirkung wurde 1912 von Jakob Pál beschrieben.

Coffein ist der Hauptwirkstoff des Kaffees. Außer in den Samen des Kaffeestrauchs kommt es auch in über 60 anderen Pflanzen vor, wie zum Beispiel dem Teestrauch, Guaraná, Guayusa, dem Mate-Strauch und der Kolanuss. Die chemisch mit Coffein eng verwandten Wirkstoffe Theophyllin und Theobromin finden sich ebenso in zahlreichen Pflanzenspezies. Ungeröstete Kaffeebohnen enthalten je nach Sorte etwa 0,9–2,6 % Coffein; nach der Röstung verbleiben 1,3–2,0 %. Dabei enthalten die Coffea-arabica-Sorten weniger Alkaloid als die Coffea-robusta-Typen. Fermentierte und getrocknete Teeblätter, sogenannter Schwarzer Tee, enthalten – ebenso wie unfermentierter Grüner Tee – etwa 3–3,5 % Coffein.

In den Pflanzen (insbesondere in ungeschützten Keimlingen) wirkt es als Insektizid, indem es bestimmte Insekten betäubt oder tötet.

Coffein kann mittels Extraktion aus Teeblättern oder Kaffeebohnen, zum Beispiel mit einem Soxhlet-Aufsatz, gewonnen werden. Es fällt in großen Mengen bei der industriellen Entkoffeinierung von Kaffee an, wobei als Extraktionsmittel entweder Dichlormethan, Essigsäureethylester oder überkritisches Kohlenstoffdioxid verwendet werden. Daneben wird Coffein hauptsächlich mittels Traube-Synthese industriell hergestellt.

Coffein ist ein Trivialname, der der Substanz wegen des Vorkommens in Kaffee gegeben wurde. Nach der systematischen IUPAC-Nomenklatur lautet die vollständige Bezeichnung 1,3,7-Trimethyl-2,6-purindion, eine Kurzform 1,3,7-Trimethylxanthin – nach der chemischen Ableitung des Coffeins vom Xanthin. Es gehört zur Gruppe der natürlich vorkommenden Purine (Purinalkaloide), genauso wie die strukturähnlichen Dimethylxanthine Theophyllin und Theobromin.

Die Struktur des Coffeins besteht aus einem Doppelring, an dem sich außen mehrere Substituenten befinden. Dieser Doppelring im Kern entspricht der Grundstruktur des Purins. Er besteht aus zwei Ringen, einem 6er- und einem 5er-Ring, die jeweils zwei Stickstoff-Atome enthalten. Außen findet man an C-2 und C-6 jeweils ein doppelt gebundenes Sauerstoff-Atom. Beim Coffein befindet sich an N-1, N-3 und N-7 noch jeweils eine Methylgruppe (-CH₃). Daneben gibt es noch das Isocoffein, bei dem eine der Methylgruppen nicht am N-7, sondern am N-9 hängt. Dem Theophyllin fehlt von den drei Methylgruppen die an N-7, dem Theobromin fehlt die an N-1.

Reines Coffein ist unter normalen Bedingungen ein weißes, geruchloses, kristallines Pulver mit bitterem Geschmack. Coffein tritt in zwei enantiotrop polymorphen Kristallformen auf. Die bei Raumtemperatur stabile β-Form (Tieftemperaturform) wandelt sich bei 141 °C in die α-Form (Hochtemperaturform) um. Diese schmilzt bei 236 °C. Die Rückumwandlung von α- zur β-Form ist kinetisch gehemmt, so dass die α-Form über Wochen bei Raumtemperatur metastabil sein kann. Die Verbindung ist leicht sublimierbar (ab 178 °C). Die Löslichkeit ist temperaturabhängig:

Coffein bildet bei Kristallisation aus Wasser ein kristallines Hydrat in Form langer Nadeln. Stöchiometrisch enthält das Hydrat im Kristallgitter 0,8 mol Wasser pro Mol Coffein.

Xanthinderivate wie das Coffein werden als schwache Basen bezeichnet, da sie Protonen über ihre Stickstoffatome aufnehmen können. Dennoch sind Lösungen von Xanthinderivaten nicht alkalisch. Xanthinderivate werden zu den Alkaloiden gezählt. Als Alkaloide werden generell alle physiologisch wirksamen, niedermolekularen stickstoffhaltigen Verbindungen, insbesondere pflanzlicher Natur, bezeichnet.

Das neben der Coffeinbase pharmazeutisch ebenfalls verwendete Coffeincitrat, ein Coffein-Citronensäure-Gemisch (ASK, Nomenklatur nach IUPAC: 1,3,7-Trimethyl-3,7-dihydro-2H-purin-2,6-dion + 2-Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure) hat die Summenformel C₁₄H₁₈N₄O₉, eine molare Masse von 386,31 g·mol⁻¹ und die CAS-Nummer 69-22-7. Es ist ein weißes kristallines Pulver, löslich 1:4 in heißem Wasser (Dissoziation), 1:25 in Ethanol 96 %.

Die wesentlichen Wirkungen des Coffeins sind:

• Anregung des Zentralnervensystems
• Erhöhung der Kontraktionskraft des Herzens
• Steigerung der Herzfrequenz (Pulssteigerung)
• Bronchialerweiterung (Bronchodilatation)
• Schwach harntreibende (diuretische) Wirkung durch Hemmung der Rückresorption von Wasser aus dem Primärharn
• Wirkung auf Blutgefäße: Auf Gefäße im Gehirn wirkt Coffein verengend, auf solche in der Peripherie erweiternd
• Geringfügige Erhöhung des Blutdrucks
• Anregung der Peristaltik des Darmes
• Hemmung der Muskelkontraktionen in den Wänden der weiblichen Eileiter und somit Behinderung der Passage von befruchteten Eizellen in die Gebärmutter, mit der möglichen Folge einer verzögerten Empfängnis der Frau
• Aktivierung der intrazellulären Adenylatcyclase und damit Steigerung der intrazellulären Konzentration von cAMP dadurch
  • Förderung der Glycogenolyse und Lipolyse
  • Steigerung der Magensäureproduktion

Coffein hat zwar ein relativ breites Wirkungsspektrum, doch ist es in geringen Dosen in erster Linie ein Stimulans. Darunter versteht man im Allgemeinen eine Substanz mit anregender Wirkung auf die Psyche, die Antrieb sowie Konzentration steigert und Müdigkeitserscheinungen beseitigt. Es wird eine anregende von einer erregenden Wirkung des Coffeins unterschieden, wobei für letztere eine höhere Dosis erforderlich ist. Bei niedriger Dosierung tritt fast ausschließlich die zentral anregende Wirkung des Coffeins hervor, es werden also vor allem psychische Grundfunktionen wie Antrieb und Stimmung beeinflusst. Durch eine höhere Dosis kommt es auch zu einer Anregung von Atemzentrum und Kreislauf.

Während höhere Coffeinkonzentrationen auch die motorischen Gehirnzentren beeinflussen, wirkt das Coffein in geringeren Konzentrationen hauptsächlich auf die sensorischen Teile der Hirnrinde. Aufmerksamkeit und Konzentrationsvermögen werden dadurch erhöht; die Steigerung von Speicherkapazität und Fixierung (mnestische Funktionen) erleichtert den Lernprozess. Mit der Beseitigung von Ermüdungserscheinungen verringert sich das Schlafbedürfnis. Die Erhöhung des Blutdrucks ist gering und verschwindet bei längerfristiger Einnahme; ein Effekt kann erst wieder beobachtet werden, nachdem die Coffeineinnahme mindestens 24 h abgesetzt wurde. Verursacht wird die milde Blutdruckerhöhung durch die zentralnervöse Stimulierung (Erregung des vasomotorischen Zentrums); dem wirkt eine gleichzeitige Senkung durch die Herabsetzung des peripheren Widerstandes kompensatorisch entgegen. Die Stimmung kann sich bis zu leichter Euphorie steigern. Infolge von Assoziationsbahnung verkürzen sich die Reaktionszeiten, was zu einer Beschleunigung des psychischen Tempos führt. Gleichzeitig kommt es zu einer – nur minimalen – Verschlechterung der Geschicklichkeit, speziell bei Aufgaben, die exaktes Timing oder komplizierte visuomotorische Koordination erfordern. Das breite Wirkungsspektrum verdankt Coffein mehreren Wirkungskomponenten, die auf molekularer Ebene in bestimmte Zellvorgänge eingreifen. Coffein kann die Blut-Hirn-Schranke fast ungehindert passieren und entfaltet seine anregende Wirkung hauptsächlich im Zentralnervensystem.

Einer neuen Studie nach sollte Coffein nicht nur die Konzentrationsfähigkeit steigern, die Vigilanz und Aufmerksamkeit verbessern und die Geschwindigkeit von Denkprozessen erhöhen, sondern auch das Langzeitgedächtnis verbessern.

Coffein in Genussmitteln, wie z. B. in Schwarztee oder Cola, kann insbesondere für Kinder problematisch sein: So können z. B. drei Dosen Cola (je nach Quelle 65–250 mg bzw. 150–350 mg in 990 ml) ungefähr soviel Coffein wie zwei Tassen Kaffee enthalten (je nach Quelle 100–240 mg oder 160–240 mg Coffein in 250 ml Filterkaffee). Ein dreißig Kilogramm schweres Kind kann so auf eine Konzentration von 5–12 Milligramm Coffein pro Kilogramm Körpergewicht kommen; eine Dosis, die ausreicht, Nervosität und Schlafstörungen zu verursachen.

Coffein stand von 1984 bis 2004 auf der Dopingliste des Internationalen Olympischen Komitees, allerdings waren die Grenzwerte so hoch, dass Sportler durchaus Kaffee zum Frühstück trinken konnten. Dennoch wurde am 25. Juli 2000 der spanische Radprofi Óscar Sevilla (Team Kelme) „positiv“ auf Coffein getestet und daraufhin von seinem Verband von der Straßen-Weltmeisterschaft ausgeschlossen. Die World Anti-Doping Agency hat mit Wirkung zum 1. Januar 2004 das Stimulans Coffein von der Liste der verbotenen Substanzen gestrichen. Pasman u. a. (1995) verglichen die Auswirkungen von 0, 5, 9 bzw. 13 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht eine Stunde vor Belastung und stellten fest, dass alle Dosierungen größer als 0 eine signifikante leistungssteigernde Wirkung im Radfahrtest (80 % Wmax) hatten. Die niedrigste Dosierung lag unterhalb der Festsetzungsgrenze als Doping. Im Pferdesport ist Coffein als Dopingmittel verboten.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt beim Erwachsenen ca. 5 Stunden, bei Schwangeren ist sie deutlich verlängert. Verschiedene Medikamente können die Eliminationshalbwertszeit in beide Richtungen beeinflussen. Umgekehrt kann Coffein die Eliminationshalbwertszeit von Medikamenten beeinflussen.

Die orale LD₅₀ für eine Ratte liegt bei 381 Milligramm pro Kilogramm. Bei Menschen liegt die letale Dosis bei ungefähr 10 Gramm Coffein (5–30 g), was etwa 100 Tassen Kaffee entspricht.

Zur Analytik des Coffeins werden chromatographische Verfahren bevorzugt. Insbesondere die Gaschromatographie, die HPLC und Kopplungen dieser Trenntechniken mit der Massenspektrometrie sind in der Lage, die geforderte Spezifität und Sensitivität bei der Analytik komplexer Matrices in der physiologischen Forschung und in der lebensmittelchemischen Analytik zu gewährleisten. In der pharmazeutischen Analytik wird auch die Dünnschichtchromatographie zur qualitativen und quantitativen Bestimmung von Coffein eingesetzt. Auch Enzymimmunoassays (EIA) für die Routineanalytik von Serum- oder Harnproben stehen zur Verfügung. Die damit erzielten Ergebnisse können in Zweifelsfällen durch GC-MS- oder HPLC-MS-Verfahren überprüft werden.

Produkte mit natürlichem Coffeingehalt:

• Eine Tasse Kaffee (150 ml aus 4 g Kaffeebohnen) enthält etwa 40–120 mg.
• Eine Tasse Espresso (30 ml) etwa 40 mg Coffein.
• Eine Tasse Schwarztee und Grüntee kann je nach Zubereitungsart bis zu 50 mg enthalten, im Normalfall enthält eine Tasse Tee aus 1 g Teeblättern 20–40 mg. In 100 g trockenen Teeblättern ist mehr Coffein enthalten als in der gleichen Menge gerösteter Kaffeebohnen.

• Guaraná enthält 40–90 mg Coffein pro 1 g in der Trockenmasse.
• Kakao enthält mit ungefähr 6 mg pro Tasse ein wenig Coffein, aber hauptsächlich Theobromin.
• In Schokolade findet sich Coffein (Vollmilchschokolade etwa 15 mg/100 g, Bitterschokolade mit 70 % Kakaoanteil etwa 70 mg bis zu 90 mg/100 g bei noch höherem Kakaogehalt) neben Theobromin und anderen anregenden Substanzen.

Den folgenden Produkten wird üblicherweise synthetisch erzeugtes Coffein beigemischt. Teilweise wird aber auch natürliches Coffein, gewonnen bei der Kaffee-Entkoffeinierung, verwendet. Besonders sogenannten Wellness-Produkten wird häufig natürliches Coffein als Guaraná-Extrakt zugesetzt.

• Energy-Drinks wie Red Bull (etwa 32 mg/100 ml), Lipovitan (etwa 50 mg/100 ml), Powersirup (etwa 68 mg/100 ml) oder Relentless Energy Shot (160 mg/100 ml)
• Mate-Limonaden (etwa 20–30 mg/100 ml)
• Cola-Getränke (früher mit Coffein aus der Kolanuss) Coca-Cola und Pepsi Cola: 10 mg/100 ml, Afri-Cola, fritz-kola u. ä.: 25 mg/100 ml
• Kaffee-Bonbons (etwa 80–500 mg Coffein pro 100 g, etwa 3,3–8 mg Coffein pro Bonbon)
• Coffeinhaltige Schmerzmittel mit Acetylsalicylsäure oder Paracetamol oder beiden enthalten jeweils 50 mg Coffein pro Einzeldosis
• Coffeintabletten zur kurzfristigen Beseitigung von Ermüdungserscheinungen enthalten 50–200 mg Coffein
• Scho-Ka-Kola enthält 200 mg/100 g Coffein aus Kakao, Kaffee und Kolanuss-Extrakt

Im Jahre 1997 erklärten Wissenschaftler in einem Appell an die Food and Drug Administration, es sei bedeutend, die Deklaration des Coffein-Gehalts in Lebensmitteln zur Pflicht zu machen. Gemäß der Lebensmittel-Informationsverordnung müssen in der EU Getränke, die einen Coffeingehalt von mehr als 150 Milligramm pro Liter aufweisen, mit dem Hinweis „Erhöhter Koffeingehalt. Für Kinder und schwangere oder stillende Frauen nicht empfohlen“ gekennzeichnet werden. Zusätzlich dazu muss der Coffeingehalt in Milligramm pro 100 Milliliter angegeben werden. Davon ausgenommen sind Tee, Kaffee und darauf basierende Getränke, wenn sie „Tee“ oder „Kaffee“ im Namen tragen (zum Beispiel Eistee). Erfrischungsgetränke dürfen in Deutschland maximal 320 Milligramm Coffein pro Liter enthalten.