Lachgas wurde erstmals 1771 von dem englischen Pfarrer, Chemiker und Physiker Joseph Priestley rein dargestellt und beschrieben. Die Entdeckung der betäubenden und schmerzstillenden Wirkung geht zurück auf den englischen Apotheker und späteren Chemiker Humphry Davy, der etwa ab dem Jahr 1797 begann, mit Selbstversuchen die Effekte des Lachgases zu erforschen. Er wendete es zur Behandlung von Zahnschmerzen an, publizierte seine Erkenntnisse 1800 und schlug Lachgas auch für die Betäubung bei chirurgischen Operationen vor.
Der erste Zahnarzt, der Lachgas als Narkosemittel verwendete, war Horace Wells in Hartford (Connecticut). Er setzte es ab 1844 erfolgreich für Zahnextraktionen und Dentalbehandlungen ein, nachdem er dessen schmerzstillende Wirkung zufällig bei einer Vergnügungsanwendung am 10. Dezember 1844 beobachtet hatte. Dies war zu seiner Zeit in Europa und vor allem Nordamerika zunächst auf Jahrmärkten, dann auch auf „Lachgasparties“ junger Leute üblich. Am folgenden Tag ließ er sich selbst einen Zahn unter Lachgas-Narkose ziehen. Auch Gardner Quincy Colton, Gründer der Colton Dental Association, setzte Lachgas in der zahnärztlichen Praxis ein. Da Lachgas zu dieser Zeit noch in hoher Dosierung verabreicht werden musste, um Schmerzfreiheit zu erzielen, kam es nach wenigen Minuten zu lebensbedrohlichen Asphyxien. Daher konnte eine Lachgasnarkose nur bei kurzdauernden Eingriffen angewendet werden. Nach der vom Chicagoer Chirurgieprofessor Edmund Andrews (1824–1904) 1868 publizierten Empfehlung wurde Lachgas zur Erzielung einer wirkungsvollen sowie ausreichend hohen Konzentration in Kombination mit Sauerstoff als Anästhetikum bei klinischen Operationen eingesetzt. Erstmals so praktiziert wurde das ebenfalls von Andrews, der eine Kombination mit mindestens 20 Prozent Sauerstoff empfahl und auch statistische Untersuchungen zur Sicherheit von Äther- und Chloroformnarkosen in jeweils etwa 100.000 Fällen durchführte. Andrews entwickelte auch eine Methode (Kompression) zur Verflüssigung von Lachgas, wodurch die Handhabung erleichtert wurde.