Curcumin

Biosynthese

Die Biosynthese der Curcuminoide geht von L-Phenylalanin (1) aus. Über Zimtsäure und p-Cumarsäure wird p-Cumaroyl-CoA (2) gebildet. Dieses kondensiert mit Malonyl-CoA (4) zur Diketidzwischenstufe 5. Aus 5 und einem weiteren Molekül p-Cumaroyl-CoA wird mit dem Enzym Curcumin-Synthase Bisdemethoxycurcumin (7) synthetisiert. Aus diesem entsteht mit Hydroxylasen und O-Methyltransferasen zunächst Demethoxycurcumin (8) und aus diesem schließlich Curcumin (9). Alternativ kann aus p-Cumaroyl-CoA (2) über vier Stufen das Feruloyl-CoA (3) gebildet werden, das dann ebenfalls mit Malonyl-CoA (4) zur Diketidzwischenstufe 6 umgesetzt wird. Aus Zwischenstufe 6 wird mit einem weiteren Molekül Feruloyl-CoA (3) direkt Curcumin (9) synthetisiert.

Nach einer anderen Publikation zur Biosynthese von Curcumin wird der Weg über die Zwischenstufen Zimtsäure und Cinnamoyl-CoA bevorzugt.

Synthese

Es gibt verschiedene Synthesewege für die Herstellung von Curcumin.

Die Erstsynthese von Curcumin durch V. Lampe erfolgte in einer mehrstufigen Reaktionsfolge ausgehend von Carbomethoxyferuloylchlorid (1) und Acetessigester (2). Die Kondensation der beiden Ausgangsprodukte in Gegenwart von Natriumethanolat ergibt die Zwischenstufe (3), die durch Verseifung und Decarboxylierung in das Carbomethoxyferuloylaceton (4) überführt wird. Erneute Kondensation mit Carbomethoxyferuloylchlorid (1) ergibt das Triketon (5), das durch Kochen in Eisessig unter Abspaltung von Essigsäure zum Dicarbomethoxycurcumin (6) reagiert. Durch Verseifung des Kohlensäureesters mit verdünnter Kalilauge erhält man Curcumin (7).

1950 wurde eine Eintopfsynthese von Curcumin (3) durch Umsetzung von Vanillin (1) und Acetylaceton (2) in Gegenwart von Bortrioxid in einer zweifachen Aldolkondensation veröffentlicht.

Dabei wird durch die Bildung eines Bisacetylacetonato-Bor-Komplexes eine Knoevenagel-Reaktion an der acideren 3-Position von Acetylaceton vermieden, so dass die Reaktion ausschließlich an den terminalen Methylgruppen erfolgt.

Die ursprünglich sehr geringe Ausbeute von ca. 10 % konnte 1964 mit einer Weiterentwicklung des Verfahrens durch den Zusatz von Tri-sec-butylborat und Butylamin signifikant gesteigert werden.

Eine Reihe weiterer Verfahrensvarianten wurden in der Folgezeit publiziert. So reagiert beispielsweise Ethylenglycol (1) mit Bortrioxid zu einem löslichen 1,3,2-Dioxaborolanol (2). Durch Umsetzung mit Acetylaceton (3) erhält man die Spiroverbindung 4 die mit Vanillin (5) über die Zwischenstufe 6 Curcumin (7) ergibt.

Lebensmittel

Curcumin wurde 1962 als einer der ersten Lebensmittelzusatzstoffe durch die Richtlinie des Rats zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten für färbende Stoffe, die in Lebensmitteln verwendet werden dürfen in der EWG zugelassen und erhielt die E-Nummer E 100. Auch in der aktuellen Verordnung (EG) Nr. 1333/2008 für Lebensmittelzusatzstoffe wird es als Lebensmittelfarbstoff aufgeführt. Darin wird auch geregelt, dass eine Verwendung nur in bestimmten Lebensmitteln und nur mit einer maximalen Dosiermenge zulässig ist. So sind z. B. in verschiedenen Fleisch- und Wurstprodukten max. 20, in Schmelzkäse und weinhaltigen Getränken max. 100, in verschiedenen Milchprodukten, wie Sahne oder Speiseeis max. 150, in Fischrogen, max. 300 und in Würzmitteln bis zu 500 mg/kg erlaubt. Dabei wird die maximale Dosiermenge oft für die Summe eine Gruppe von Farbstoffen (E 100, E 102, E 120, E 122, E 160e und E 161b) festgelegt. Für einige Nahrungsmittelkategorien, wie Streichfette, Brotaufstriche, Konfitüre, Marmelade und verschiedene Kartoffelprodukte gibt es keine Mengenbeschränkung (quantum satis). Der Einsatz in festen und flüssigen Nahrungsergänzungsmitteln mit maximalen Mengen von 300, bzw. 100 mg/kg ist ebenfalls erlaubt. Bei Nahrungsergänzungsmittel werden neben reinem Kurkuma-Pulver auch nicht näher definierte, unterschiedliche „Kurkuma-Extrakte“, verschiedene Curcuminoide einschließlich Curcumin selbst, alleine oder aber Varianten mit Zusätzen wie Extrakt von schwarzem Pfeffer (Piperin), Vitaminen (z. B. Vitamin D), Vitaminoide wie Cholin oder anderen pflanzlichen Zusätzen verwendet.

Durch das Gremium für Lebensmittelzusatzstoffe und Lebensmitteln zugesetzte Nährstoffquellen (ANS) der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit wurde eine erlaubte Tagesdosis (ADI) von 3 mg/kg Körpergewicht festgelegt. Nach der in der Verordnung (EU) Nr. 231/2012 definierten Spezifikation für den Lebensmittelfarbstoff E 100, darf das Produkt neben Curcumin das Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin in unterschiedlicher Zusammensetzung enthalten. Der Gehalt dieser Farbstoffe muss mindestens 90 % betragen.

Als Bestandteil der frischen Kurkumawurzel oder häufiger von Kurkumapulver, also der getrockneten und gemahlenen Kurkumawurzel, wird Curcumin als Gewürz in der indischen und thailändischen Küche verwendet. Darüber hinaus ist Curcumin Bestandteil sämtlicher Curry-Mischungen und Curry-Pasten. Das Gewürz hat ein pfeffriges Aroma und einen mild-würzigen Geschmack mit bitterem Nachgeschmack. Neben vielen Currygerichten wird es in Chutneys und nordafrikanischen Lammgerichten verwendet. Kurkuma fällt gemäß Artikel 3 der Verordnung (EG) Nr. 1333/2008 nicht unter die Lebensmittelzusatzstoffe, wenn es wegen seiner aromatisierenden, geschmacklichen oder ernährungsphysiologischen Eigenschaften verwendet wird.

Textilfarbstoff

Curcumin ist ein Direktfarbstoff für Baumwolle und Seide. Aufgrund seiner geringen Lichtechtheit und der Unbeständigkeit im Alkalischen hat die Verwendung als Textilfarbstoff keine Bedeutung.

Bioverfügbarkeit

Da Curcumin schwer wasserlöslich ist, wird es im Magen-Darm-Trakt nur in einem sehr geringen Maß absorbiert. Durch Erhitzen oder Auflösung in Öl wird die Bioverfügbarkeit von in Lebensmitteln enthaltenem Curcumin erhöht. Zusätzlich wird absorbiertes Curcumin durch den First-Pass-Effekt vor allem in den Nieren durch Sulfatierung und Glucuronidierung sehr schnell metabolisiert. Die dabei entstehenden Metabolite besitzen keine medizinische Wirksamkeit mehr und werden ausgeschieden. Die Halbwertszeit Curcumins wird mit unter 5 Minuten angegeben, der Grad der Bioverfügbarkeit ist mit ${displaystyle f<1\%}$ sehr gering. Gegenüber kommerziell verfügbaren Wirkstoffen wäre Curcumin als möglicher Wirkstoff in-vivo und in-vitro äußerst instabil, es könnte pharmakokinetisch betrachtet gar nicht an den gewünschten Wirkort im Körper gelangen.

Zur verbesserten Bioverfügbarkeit werden mehrere Verfahren untersucht. Sie zielen dabei auf eine Erhöhung der Stabilität der Curcuminoide sowie deren Löslichkeit ab, beispielsweise durch Zugabe von Piperin, Mizellierung, Komplexbildung mit Cyclodextrin, liposomale Formulierungen oder nanotechnologische Verfahren. Diese werden teilweise auch in Nahrungsergänzungsmitteln vermarktet, beispielsweise Schwarzer-Pfeffer-Extrakt (Piperin). Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) weist hier auf eine potentiell leberschädigende Wirkung von Kombipräparaten mit Piperin hin. Außerdem kann Piperin die Wirkung von Arzneistoffen verstärken. Das BVL und das BfArM weisen in einer gemeinsamen Stellungnahme darauf hin, dass mit einigen dieser Verfahren eine höhere systemische Verfügbarkeit von Curcuminoiden bzw. deren Stoffwechselprodukten erzielt werden kann. Diese Produkte gelten dann ggf. als Novel Food, da eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit zu anderen toxischen Wirkungen führen kann als bei Curcumin alleine.

Toxizität

Sollte Curcumin in den Blutkreislauf gelangen, besteht die potentielle Gefahr, dass es aufgrund seiner breiten Reaktivität mit einer Vielzahl von Enzymen reagieren kann. So kann es beispielsweise den hERG-Kanal, Cytochrom P450 oder Glutathion-S-Transferasen inaktivieren. Es ist auch gegenüber Lymphozyten cytotoxisch. In seltenen Fällen – gerade in Kombination von die Bioverfügbarkeit erhöhende Mitteln (siehe Abschnitt „Bioverfügbarkeit“) – führt Curcumin zu Leberschädigungen.

In klinischen Prüfungen wurden dagegen unerwünschte Wirkungen selten beobachtet, sollte Curcumin oral verabreicht werden. Bei höheren Dosierungen (8–12 Gramm täglich) wurden Durchfall, Kopfschmerzen oder Rötungen beobachtet. Grund für die relativ gute Verträglichkeit kann die sehr schlechte Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe sein.

Curcumin steht in Verdacht, ein Kontaktallergen zu sein.

Die erlaubte Tagesdosis beträgt 3 mg pro kg Körpergewicht. Das BfR warnt vor einer längerfristigen (auch geringfügigen) Überschreitung dieses Wertes, da gesundheitlich unerwünschte Wirkungen auftreten können. Schwangere sollten auf Nahrungsergänzungsmittel mit Curcumin sicherheitshalber verzichten.

In-vitro-Studien

Da Curcumin als eines der stärksten Pan-assay interference compounds (PAINS) falsch-positive Ergebnisse in chemischen Untersuchungen (zum Beispiel Hochdurchsatz-Screenings) bewirken kann, muss ein Großteil der dazu publizierten Ergebnisse aus In-vitro-Studien hinterfragt werden. Aufgrund der ohnehin geringen oralen Bioverfügbarkeit von Curcumin sind die Ergebnisse von In-vitro-Studien nicht direkt auf den Menschen übertragbar. Zahlreiche Ansätze zielen daher auf eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Curcumin-Formulierungen ab. Kurkuma-Pulver enthält viele unterschiedliche Komponenten, so dass die in In-vitro-Studien gezeigten Effekte auch durch andere Komponenten verursacht werden könnten. Ein anderes Problem ist die in Zellkultur- und Tierstudien verwendete extrem hohe Dosis an Curcumin verwendet wurden, die weder über die Nahrung, noch über Nahrungsergänzungsmittel aufgenommen werden können.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Ein Metareview aus dem Jahr 2021 wertete 10 randomisierte kontrollierte klinische Studien aus. Danach konnte die Supplementation bei zugrunde liegenden chronischen Krankheiten einen starken positiven Einfluss auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität entfalten. Die Autoren bemängelten aber die starke Heterogenität der Daten, und empfehlen daher länger laufende, große und gut konzipierte Studien.

Antiinflammatorische Wirkung

In zwei Metareviews wurde gezeigt, dass die Supplementation curcuminhaltiger Produkte die CRP-Werte, ein Entzündungsmarker, senken kann. Die Autoren bemängelten aber die geringe Fallzahlen in den untersuchten Studien, die Heterogenität der Daten und einen möglichen Publikationsbias; sie empfehlen daher weitere Studien mit größeren Fallzahlen.